興大洪慧芝教授登上《PNAS》破解癌症抑制蛋白p53被「關機」的祕密

工商時報劉朱松

2025年11月21日週五下午9:32

中興大學生命科學系洪慧芝教授研究團隊，於國際頂尖期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）發表最新研究成果，揭開腫瘤抑制蛋白p53被特定酵素「關機」的分子機制。

研究證實，PAD4（peptidylarginine deiminase 4）酵素，會對p53進行瓜胺酸化（citrullination）修飾，使其喪失抑癌功能，是癌細胞逃脫基因監控的重要關鍵。

本研究為全球首度揭示PAD4直接修飾，並抑制p53功能的分子機制，為癌症治療提供全新的藥物靶點。

p53被譽為「基因守護者」，是細胞防止癌變的最後防線，負責監控DNA損傷、啟動修復或誘導細胞凋亡。然而，許多癌症患者即使p53基因本身沒有突變，仍會出現其功能失常的現象。為何這位守護者會「被靜音」？洪慧芝教授團隊找到了答案。

洪慧芝指出，我們發現，PAD4酵素會在特定條件下對p53進行化學修飾，等於是把它的抑癌開關關掉。這個過程稱為「瓜胺酸化」，過去主要被認為與自體免疫疾病相關，但這項研究首次證明，它也能直接使p53喪失抑癌能力。

研究團隊運用蛋白質質譜分析、突變體設計、細胞功能實驗與報導基因分析，發現PAD4會在p53的多個關鍵胺基酸（R158、R282、R283 等）上，進行瓜胺酸化修飾，使p53結構改變、無法形成穩定四聚體，也喪失與DNA結合的能力。

上述結果導致p53無法正常啟動細胞週期抑制基因 (如 p21) 或誘導凋亡基因（如 BAX）。此外，PAD4的作用，也會破壞p53與其降解調控酵素MDM2的結合，使p53難以被正常分解，導致功能失常的p53在細胞中，異常累積。

洪慧芝形容「PAD4 就像按下p53的靜音鍵，讓它雖然在，卻發不出聲。」更重要的是，團隊發現使用PAD4抑制劑，能有效阻止這一過程，並部分恢復p53的功能，顯示PAD4為潛力極高的新型抗癌靶點。

此研究首次揭示「瓜胺酸化」在癌症調控中的核心角色，建立了PAD4與p53之間的負向調控機制，說明癌細胞如何在無突變情況下，仍能「關閉」 p53。

未來若能結合PAD4抑制劑或標靶治療策略，將有機會重新啟動p53的抗癌功能，對治療難治型或化療抗性的腫瘤，具有重大應用潛力。

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