興大洪慧芝教授破解癌症抑制蛋白p53被「關機」的祕密

國立中興大學生命科學系洪慧芝教授研究團隊於國際頂尖期刊《美國國家科學院院刊》(PNAS) 發表最新研究成果，揭開腫瘤抑制蛋白 p53 被特定酵素「關機」的分子機制。

研究證實，PAD4 (peptidylarginine deiminase 4) 酵素會對 p53 進行瓜胺酸化 (citrullination) 修飾，使其喪失抑癌功能，是癌細胞逃脫基因監控的重要關鍵。本研究為全球首度揭示 PAD4 直接修飾並抑制 p53 功能的分子機制，為癌症治療提供全新的藥物靶點。

p53 被譽為「基因守護者」，是細胞防止癌變的最後防線，負責監控 DNA 損傷、啟動修復或誘導細胞凋亡。然而，許多癌症患者即使 p53 基因本身沒有突變，仍會出現其功能失常的現象。為何這位守護者會「被靜音」？洪慧芝教授團隊找到了答案。

洪教授指出：「我們發現，PAD4 酵素會在特定條件下對 p53 進行化學修飾，等於是把它的抑癌開關關掉。」這個過程稱為「瓜胺酸化」，過去主要被認為與自體免疫疾病相關，但這項研究首次證明它也能直接使 p53 喪失抑癌能力。

洪教授形容：「PAD4 就像按下 p53 的靜音鍵，讓它雖然在，卻發不出聲。」更重要的是，團隊發現使用 PAD4 抑制劑，能有效阻止這一過程，並部分恢復 p53 的功能，顯示 PAD4 為潛力極高的新型抗癌靶點。

此研究首次揭示「瓜胺酸化」在癌症調控中的核心角色，建立了 PAD4 與 p53 之間的負向調控機制，說明癌細胞如何在無突變情況下仍能「關閉」 p53。未來若能結合 PAD4 抑制劑或標靶治療策略，將有機會重新啟動 p53 的抗癌功能，對治療難治型或化療抗性的腫瘤具有重大應用潛力。

洪教授表示：「p53 一直被視為細胞防線的核心，這次我們看到它也可能被酵素『調降音量』。只要能控制 PAD4，我們就有機會讓 p53 重新開機。」

此研究由楊宜鈁博士擔任第一作者，洪慧芝教授為通訊作者，並與德國慕尼黑工業大學（Technical University of Munich）合作完成。本研究獲國科會專題研究計畫、以及教育部高教深耕特色中心計畫支持。研究成果已刊登於 PNAS，為全球首度揭示 PAD4 直接修飾並抑制 p53 功能的分子機制。